Premium:

Efter 20 år kan läkemedel mot alzheimer snart finnas

Miljontals patienter och anhöriga är desperata efter ett läkemedel som kan stoppa alzheimer.

Professor Lars Lannfelt har lagt en stor del av sitt yrkesliv på att försöka utveckla ett nytt läkemedel mot den förödande sjukdomen. I höst kommer resultaten som han väntat på i över 20 år. 

Om resultaten är positiva väntar vetenskaplig prestige, miljardregn och tacksamma patienter världen över.

Om resultaten är negativa är det tillbaka till ritbordet.

– Jag är faktiskt inte så nervös, säger Lars Lannfelt. 

Men oddsen är emot honom, alzheimerforskningen är full av misslyckanden.

CHATTA 16.00: Ställ dina frågor om alzheimer redan nu

Det är bara några månader innan Lars Lannfelt, senior professor vid Uppsala universitet, får sin karriärs viktigaste resultat. I september får han veta om den forskning som han har lagt mer än 20 år på att utveckla kan hjälpa patienter med tidig alzheimer. Om resultaten är positiva får alzheimerpatienter ett konkret hopp om att bromsa sjukdomen som långsamt bryter ned deras hjärnor och tar ifrån dem deras minnen och personlighet. Han tar dock pressen med gott mod. 

– Trots att jag har lagt ned en stor del av mitt yrkesliv i detta projekt är jag faktiskt inte så nervös. 

Men lite nervös är han trots allt. Både prestige och pengar står på spel – och oddsen är emot honom. 

Behovet av en effektiv behandling mot alzheimer är enormt. Omkring 100 000 människor i Sverige beräknas leva med alzheimer. I hela världen är det någonstans runt 20 miljoner. Det är en siffra som dessutom förväntas öka i takt med att vi blir allt äldre. 

Foto: ADOBE STOCK, Illustration: Helena Kieffer

Läkemedlen minskar bara symtomen

De läkemedel som finns i dag kan bara minska symtomen under en tid, inget kan påverka sjukdomens naturliga gång. Ett läkemedel som skulle kunna bromsa eller stoppa den kognitiva nedgången är hett efterlängtat. Men alzheimerforskningen är kantad av misslyckanden. 

De senaste åren har flera möjliga läkemedel sett lovande ut i djurstudier och i tidiga studier på människor, men när de testats i större skala har de inte kunnat visa någon tydlig effekt.

Lars Lannfelt började forska kring alzheimer för 30 år sedan. När han i slutet av 90-talet upptäckte en genetisk mutation som ökar risken för sjukdomen, den arktiska mutationen, fick han en idé om en behandling. I stället för att angripa placken som bildas i hjärnan vid alzheimer så är det kanske förstadier – protofibriller – som är skadliga för nervcellerna? 

– Det låter ganska enkelt. Men det var ingen annan som hade den idén vid det tillfället, säger han.

Substans döpt efter Lars

Lars Lannfelt  hade en idé om en behandling men han visste ingenting om läkemedelsutveckling. Därför kontaktade han kollegan och vännen Pär Gellerfors för att kunna ta nästa steg. 

Lars Lannfelt har varit inom akademin i större delen av sitt liv, som forskare. Men så fick han en idé om en behandling mot alzheimer. I höst kommer resultaten, och det har tagit mer än 20 år.
Foto: SVEN LINDWALL

De började utveckla en monoklonal antikropp, ett slags målinriktat läkemedel mot protofibrillerna. För att göra de kliniska studier – det vill säga studier på människor – som behövs för att få ett läkemedel godkänt behövde man dock samarbeta med ett större läkemedelsföretag. De valde att namnge läkemedelssubstansen efter honom.

Substansen testas just nu i en fas tre-studie, som är det sista steget innan ett eventuellt godkännande. Nästan 1 800 personer med tidig alzheimer behandlas antingen med den eller med placebo varannan vecka under 18 månader.

– Hur resultaten kommer att se ut vet jag förstås ingenting om än, säger Lars Lannfelt.

Studien är nämligen dubbelblind. Det betyder att varken de behandlande läkarna eller patienterna vet vem som får den aktiva behandlingen och vem som får placebo. Det är standard inom läkemedelsutveckling.

Det har tagit två decennier att komma till detta steg. Att utveckla läkemedel tar tid. Det är många studier som måste göras för att visa att ett läkemedel både är effektivt och säkert. 

Grafik: Helena Kieffer

Trots att det finns många desperata patienter och stora pengar att tjäna gäller det att inte ta genvägar.

Första nya läkemedlet på 18 år är kritiserat

Historien om aducanumab är ett varnande exempel.

För att läkemedel ska godkännas måste de testas på människor i olika kliniska studier, fas ett, två och tre. I fas ett undersöker man om läkemedelskandidaten, som icke godkända läkemedel kallas, är säker. I fas två testas normalt den optimala dosen. Och i den tredje och sista fasen jämförs läkemedelskandidaten med placebo, en overksam behandling.

Aducanumab gav hoppfulla resultat i fas ett. Läkemedelsbolaget bestämde sig då för att hoppa över fas två och gå direkt till fas tre. Det gjorde att man inte visste särskilt mycket om den optimala dosen och biverkningar.

Läkemedelsstudierna avslutades i förtid då en analys visade att det var osannolikt att det skulle ha effekt. Besvikelsen hos patienter och läkare var stor. Men bara några månader senare meddelade läkemedelsbolaget att en undergrupp i en av studierna visade tecken på förbättring och i juni 2021 gav den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA ett villkorat godkännande.

För att ett läkemedel ska godkännas måste de testas på människor i olika kliniska studier, fas ett, två och tre.
Foto: SVEN LINDWALL

Beslutet fick massiv kritik. Godkännandet baserades på att placken i patienternas hjärnor minskade, och att detta kanske skulle kunna leda till förbättrad kognition. Företaget var förvisso tvunget att göra en uppföljande studie där effekten på patienternas minne kunde visas, men fick nio år på sig. Priset för ett års behandling var mer än en halv miljon kronor.

Det kontroversiella godkännandet har lett till att flera stora försäkringsbolag i USA vägrat betala för läkemedlet. Ytterligare ett stort bakslag kom i slutet av året då den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA avrådde från ett godkännande. Studierna hade inte visat någon tydlig effekt, och den hjärnsvullnad som setts hos vissa patienter var bekymrande, ansåg EMA

Lars Lannfelt är oftast inte i labbet, men gör ett undantag och pratar med forskaren Anna Lilja.
Foto: SVEN LINDWALL

Vad som orsakar alzheimer ifrågasätts

Data från fas två-studien talar emot att den svenskutvecklade substansen ska gå samma väg som aducanumab. Placken från patienternas hjärnor försvann i många fall. De hade också omkring 30 procent långsammare försämring jämfört med gruppen som fick placebo. Förekomsten av hjärnsvullnad är också förhållandevis låg.

Men det finns de som ifrågasätter resultaten. Det var nämligen fler i gruppen som fick placebo som hade en genetisk mutation som ger snabbare försämring i sjukdomen. 

Alla misslyckanden inom läkemedelsutvecklingen har lett till att somliga börjat fundera på om forskarna har fel om vad som orsakar alzheimer. Den ledande teorin har länge varit att trådliknande fibriller av proteinet beta-amyloid av någon anledning klumpar ihop sig i hjärnan och bildar plack. Detta leder till förtvining av nervcellerna, främst i tinning- och hjässloberna. Till slut dör nervcellerna.

Grafik: ADOBE STOCK/EXPRESSEN

Men att bara rensa bort placken verkar inte leda till någon kognitiv förbättring hos patienterna. Kanske är placken bara ett symtom på sjukdomen, inte orsaken till den? 

De senaste åren har forskares blickar riktats mot proteinet tau, som vid alzheimer trasslar ihop sig till nystan i nervcellerna i hjärnan vid sjukdomen. Några läkemedelsförsök mot tauproteinet har misslyckats, men ett möjligt vaccin mot tau har testats på människor för första gången och ska nu fortsätta med större studier. Det forskas också på andra mekanismer.

Övertygad om orsaken

Lars Lannfelt och många andra forskare är dock fortfarande övertygade om att det är beta-amyloid som orsakar sjukdomen. Det finns flera genetiska mutationer som ökar risken för alzheimer, och alla ökar förekomsten av beta-amyloid i hjärnan. 

– Alla genetiska mutationer talar för amyloid-hypotesen. Mutationer i tau ger en helt annan typ av sjukdom – frontotemperal demens. Sedan finns det många detaljer och delar vi fortfarande inte förstår, men att beta-amyloid inte skulle vara den initierande faktorn har jag mycket svårt att tro, säger han.

Lars Lannfelt var sjukhus- och universitetsforskare, men fick en idé till en behandling mot alzheimer när han studerade den så kallade arktiska mutationen.
Foto: SVEN LINDWALL

Tidig behandling kan vara nyckeln

Placken i hjärnan uppstår många år innan minnesproblemen startar, men kanske är det alldeles för sent att behandla när symtomen kommer.

– Det här är en sjukdom som har pågått i 20-25 år, och så kommer patienterna in i en klinisk prövning som pågår i 18 månader. Det är väldigt kort period, säger Lars Lannfelt.

Men att behandla förebyggande och i många år kan bli en utmaning. Ett nytt läkemedel mot alzheimer kommer sannolikt att bli dyrt, och det finns många som behöver behandling. Dessutom kan läkemedlen ge en hjärnsvullnad och mikroblödningar. Ska man behandla personer som ännu inte har fått symtom men som har alzheimerförändringar i hjärnan ställer det höga krav på läkemedlets effekt och säkerhet.

– Om man har friska 55-åringar som har begynnande alzheimerförändringar, ska de behandlas med ett läkemedel som gör att de kan få svårt ödem i sin hjärna? Då måste läkemedlen vara tillräckligt bra, annars kanske inte risken är värd att ta, säger Anne Börjesson-Hanson, som är överläkare och sektionschef för kliniska prövningar vid Karolinska universitetssjukhuset i Huddinge. 

Symtomen kommer smygande

Alzheimers sjukdom är döpt efter psykiatern Alois Alzheimer. I början av 1900-talet upptäckte han att en av patienterna på mentalsjukhuset, Auguste D, betedde sig annorlunda än de andra. Hon glömde saker och var förvirrad. När hon avled några år senare obducerades hon och Alzheimer hittade plack och trassel i hennes hjärna – det vi i dag vet är två klassiska tecken på alzheimer.

Den som har alzheimer får ofta problem med minnet, tidsuppfattning och får allt svårare att klara sig i vardagen. Symtomen kommer ofta smygande.

Omkring 100 000 människor i Sverige har alzheimer. Det är den vanligaste demenssjukdomen.

Sjukdomen är vanligast efter 65 år, men kan också drabba yngre. Den största riskfaktorn är ålder, men några få procent av all alzheimer är ärftlig.

Vid sjukdomen börjar proteinet beta-amyloid att ansamlas i hjärnan till plack. Man ser också ett slags trassel av proteinet tau i nervcellerna. Nervcellerna i hjärnan förtvinar och dör till slut.

På 90-talet kom den första läkemedelsbehandlingen. De läkemedel som finns har begränsad effekt, men kan fördröja symtomen under en period. Inget kan stoppa sjukdomen.

Källor: 1177.se och Alzheimerfonden.se


I höst är det inte bara vetenskaplig prestige som står på spel för Lars Lannfelt. Ett positivt besked från studien skulle också innebära stora pengar. Efter att resultaten från fas två-studien presenterades för tre år sedan rusade aktiekursen för företaget och grundarnas andelar i företaget blev plötsligt värda miljarder. Men Lars Lannfelt säger att pengarna aldrig varit drivkraften, varken för honom eller för kollegan.

– Vi har drivits av vetenskapen. Pär och jag är majoritetsägare, men vi vill inte sälja. Sverige har en olycklig erfarenhet av läkemedelsindustrin, mycket har försvunnit från landet, säger han.

”Det blir en utmaning”

Under hösten kommer resultaten för ytterligare en läkemedelskandidat mot alzheimer. I vår ytterligare en. Om studierna är positiva kan vi inom några år ha flera läkemedelsbehandlingar som påverkar sjukdomsförloppet vid alzheimer. Men de kommer ändå inte att kunna bota alzheimer. Mindre försämring, heter det. 

Foto: ADOBE STOCK, Illustration: Helena Kieffer

Och även om alla vill ha nya behandlingar mot alzheimer kan det bli en utmaning för vården. Hjärnsvullnaden kräver extra kontroller med magnetkameraundersökning och ibland en paus i behandlingen.

– Det blir en utmaning om de här läkemedlen blir godkända, hur man ska hantera dem i sjukvården. Även om det är sällsynt med svåra biverkningar, så är alzheimer en vanlig sjukdom, och då kommer det antagligen att bli en del fall, säger Anne Börjesson-Hanson.

Men Lars Lannfelt är ändå hoppfull om att alzheimerpatienters framtid kan bli ljusare. Det sker stora framsteg inom biomarkörer och förhoppningsvis kommer sjukdomen att kunna diagnostiseras mycket enklare framöver, med ett blodprov på en vårdcentral. Det möjliggör allt tidigare behandling.

– Jag är i grunden väldigt positiv. Nu spekulerar jag vilt, men jag kan också tänka mig att det här är en livslång behandling. Om vi kommer in väldigt tidigt, varför skulle vi inte kunna stoppa sjukdomen då?

Amina Manzoor är medicinreporter och kommentator. Hon är flerfaldigt prisbelönt, utsågs till Årets folkbildare 2016 och fick ifjol IVA-priset för vetenskaplighet inom journalistiken. Manzoor har förflutet på Läkemedelsvärlden, Dagens Medicin, Svenska Dagbladet och Dagens Nyheter, och kom till Expressen våren 2021.


LÄS MER:
Amina Manzoor: Dags för ett genombrott mot alzheimer